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张平锋教授揭示“超级细菌”治疗新靶点

来源: 日期:2024-05-07点击:

新闻网讯(通讯员宁亚飞)近日,国际著名期刊 Nature Communications(《自然·通讯》IF=16.6)发表了武汉大学人民医院(湖北省人民医院)肿瘤中心张平锋教授团队的最新研究成果。该研究通过突变体实验验证了DltB四聚体在转运和催化双功能中的关键作用,发现细菌细胞壁中脂磷壁酸D-丙氨酸化的转运和催化新机制,为研发治疗“超级细菌”的新型抗生素提供了重要理论基础。

论文题目为“Structural insights into the transporting and catalyzing mechanism ofDltBin LTA D-alanylation”,张平锋是第一作者和首要通讯作者,本研究的大部分实验在武汉大学人民医院肿瘤中心实验室完成。该研究得到了人民医院肿瘤中心宋启斌教授、姚頤教授以及美国乔治城大学裴华东教授的大力支持。

基因突变和抗生素滥用导致了抗药性“超级细菌”的产生,这是一个全球性问题,对医疗系统构成了严峻挑战。世界卫生组织(WHO)已发布警告,强调耐药性病原菌对人类公共卫生的重大威胁。传统抗生素通常作用于细菌细胞壁肽聚糖的合成、蛋白质合成、核酸合成等途径。然而随着耐药性的产生,迫切需要针对新的靶点研发新型抗生素。但这一领域的进展相对缓慢,主要受限于合适的新靶点很少。

张平锋介绍,常见的“超级细菌”包括耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐万古霉素肠球菌(VRE)和耐药性结核分枝杆菌等多种格兰仕阳性细菌。格兰仕阳性细菌的细胞壁主要由肽聚糖(PG)和磷壁酸(TA)构成。一类常用的β-内酰胺类抗生素,主要通过抑制肽聚糖的合成来发挥抗菌效果,而目前尚未开发出针对磷壁酸的抗生素。DltB蛋白是MBOAT超家族中的细菌膜蛋白,在脂磷壁酸(LTA)的D-丙氨酸化(D-ala)修饰中起关键作用。这个修饰可稳定细胞壁结构,对细菌适应环境、增强致病性和影响宿主免疫反应等多方面具有重要意义。然而DltB在该修饰过程中的分子机制一直未被完全揭示。特别是D-丙氨酸在细胞内合成,而LTA的D-丙氨酸化修饰发生在细胞外,底物如何被转运到细胞外的机制仍然不明确。

张平锋团队利用冷冻电镜单颗粒分析方法,解析了DltB蛋白四聚体的高分辨率结构,以及与DltC复合物和抑制剂AMSA的复合物结构。研究首次揭示了DltB在细胞膜上形成有功能的四聚体,并解释了DltC如何从细胞内将D-丙氨酰基递送至靠近DltB的活性中心,DltB四聚体通过构象变化打开通道,从而把D-丙氨酰基转运至细胞外表面,并转移至结合在DltB底物结合位点的LTA上。

该研究通过突变体实验,验证了DltB四聚体在转运和催化双功能中的关键作用。此外,研究还发现抑制剂AMSA(紫色球状模型)通过与DltB单体细胞外表面上的芳香族氨基酸簇结合,展现了高亲和力的结合方式;由于结合位点在细胞外表面,利于开发新型抗生素。值得一提的是,由于LTA的D-丙氨酸化修饰决定了很许病原菌的致病性,抑制该修饰降低致病性而不影响细菌的生存,因此靶向该通路可能有助于避免产生新的耐药性。

(编辑:肖珊)


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